白蛋白、淀粉和明胶与晶体液在危重患者容量复

目的：
       本综述着重阐述危重症患者液体复苏中胶体或晶体溶液的使用。
研究结果：
       胶体的容量扩张效应，在健康受试者中大于晶体；然而，在危重症患者液体复苏时，两者的容量扩张效应是相似的。这提示，随着毛细血管渗透性的增加以及内皮多糖-蛋白质复合物的破坏，胶体的扩容效应降低。最近，一个大型临床试验中发现危重症患者外科手术后，应用人工胶体导致了肾功能衰竭风险增加。 一些实验研究显示即便毛细血管通透性受损时，白蛋白也能够很好的维持血浆容量的扩张；另外，白蛋白的外渗低于羟乙基淀粉。
总结：
       液体治疗应根据患者的个体特点进行调整。对于有潜在肾脏损伤风险的患者，应避免使用人工胶体。对于通透性可疑增加的危重患者，胶体的扩容效应可能不优于晶体。尽管有效性需要进一步研究证实，白蛋白的损害似乎比人工胶体小。内皮多糖-蛋白质复合物层是调节血管内液体分布的关键结构。

关键点◆ 
       胶体的扩容效应优于晶体有赖于完整的内皮多糖-蛋白质复合物层，其在危重症患者中可能遭到破坏。羟乙基淀粉的使用与肾损伤及凝血障碍的发生发展有关，在这些并发症高风险的患者中应避免使用。 尽管确切的临床效益需要进一步研究，目前的文献支持“白蛋白损害性小于人工胶体，甚至在某些特殊的临床情况下可获益”的假设。应用含明胶的胶体液，其损害性可能低于其他人工胶体，但是这方面的观察研究很少，缺乏评估它们有效性和安全性的大型临床试验。引言液体治疗是危重症患者最常见的干预措施之一，广泛应用于如下病理生理情况如出血、脱水、脓毒症、术后低血容量和休克等。静脉输液、血管活性药物和正性肌力药物，是危重症患者复苏的主流，也是首批证实对临床预后有效的措施。液体复苏的液体主要分为胶体和晶体这两大类。根据自身的性质和组成不同，胶体又分为人工合成的（如淀粉、低分子右旋糖酐、明胶）或天然的（白蛋白）。根据对酸碱平衡的影响，晶体也分为以下两类：(1)“平衡”溶液如乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，其对酸碱平衡影响最小；(2)富含氯的液体如0.9%氯化钠液，与高氯性酸中毒进展有关。此外，根据电解质和有机阴离子组成的不同，市场上可用的晶体成分不一 (如含钙溶液与无钙溶液，或醋酸溶液与不含醋酸溶液)。根据经典的微血管流体动力学观点，理论上胶体在血管腔内的分布容积是低于晶体的，故胶体比晶体更有效的恢复循环血容量。在过去的几十年中，体液平衡和液体治疗的一些传统主流已受到不同方面的质疑。第一，一个多世纪前Starling提出的液体跨半透膜转移经典途径受到了质疑。实验研究发现内皮多糖-蛋白质复合物是调节微血管流体动力学的关键结构，这些研究促使血管流体动力生理学的修订。第二， 在Joachim Boldt出版社发表的11个关于第三代羟乙基淀粉的安全性和有效性的研究的撤回以及接下来的关于危重患者的大型临床研究， 证实了这类人工胶体的有害作用。第三，人工胶体潜在的负作用促使科学工作者行关于“白蛋白（含有白蛋白的溶液）作为危重症患者复苏策略的临床效果”的研究。在这篇文章中，我们就危重患者容量复苏问题进行一个最新的述评，讨论上述几个方面，和最近可获取的病理生理和临床证据。微血管流体动力学和修正的Starling原理根据Starling方程式，静水压和胶体渗透压（COP）梯度调节液体跨半透膜移动。Jv是单位内皮细胞面积, A是滤过率，(Pc―Pi)为静水压差，(πc―πi）是胶体渗透压差。

       基于Starling实验，液体跨毛细血管膜分为两个经典的不同独立阶段。在毛细血管动脉部分，液体从毛细胞血管过滤到组织间隙，血管内静水压起主导作用(Pc 》Pi)；相反，在毛细胞静脉部分，液体重吸收主要是血管内胶体渗透压的作用()。在一项开创性研究中，Adamson等通过人工增加离体大鼠微血管外蛋白浓度，诱导组织间液COP（πi）增加,他们发现从毛细血管到组织间隙液体交换变化不大，提出πi 与跨毛细胞血管膜净滤过/重吸收不相关。此外，最近其他的实验结果也支持此假设，他们发现滤出的这部分液体不会再通过毛细血管重吸收，而是通过淋巴系统重吸收回体循环，与经典的Starling理论相反。因此，需要一种新的方法来描述人体跨血管液体交换。

        跨血管液体交换的多糖-蛋白质复合物（glycocalyx）模型该多糖-蛋白质复合物已被描述为多种类型真核细胞表面的“糖衣”结构，包括所有血管内皮细胞的管腔侧。内皮多糖-蛋白质复合物是由膜结合蛋白多聚糖和糖蛋白组成，如硫酸化肝素、硫酸化软骨素和透明质酸。在正常血管，该结构与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合构成“内皮多糖-蛋白质复合物层(endothelial glycocalyx layer, EGL)”。EGL的生理功能是维持血浆成分和避免/减少由增加的静水压导致的液体向组织间隙渗出到。目前有不同的方法来评估EGL的总容积，如用吲哚菁绿稀释技术来研究接受静脉输注大量胶体的患者的EGL总容积;另外，在其他研究中通过测定人体内右旋糖酐40和红细胞的分布量来评估。但是，用这些技术评估EGL容积变异度较大，波动在700～1700ml；同样，它的厚度波动在 0.2μm(在小的毛细血管中)～8μm(在大血管中)。根据新的多糖-蛋白质复合物模型，作为液体交换发生的部位，毛细血管内和组织间隙（比如内皮细胞间的小空隙）是被多糖-蛋白质复合物分开的；这样就形成了一个保护区域(命名为亚多糖-蛋白质复合空间)，在此区域中实际上不含蛋白，因此COP(πsg )接近于0。在这个新方法中，Starling方程中的πi被πsg代替(πsg <πi ), 产生一个无重吸收的降低的J v，并被试验数据证实。

       液体治疗和内皮多糖-蛋白质复合物（glycocalyx）EGL结构的破坏与许多临床疾病相关，如创伤、全身性炎症、手术、败血症、容量超负荷和糖尿病，表现为血浆蛋白聚糖-1、硫酸化肝素、硫酸化软骨素和透明质酸水平的增加。糖复合物(glycocalyx)，其结构和功能的完整是维持微血管流体动力学生理的必须结构。事实上，在glycocalyx结构完整的情况下，输注的胶体溶液(天然的或合成的)主要存留在血管腔内,反之，胶体溶液则同时分布在血管腔内和组织间隙中，导致分布容量的增大，此时与“晶体液”很相似。

       目前普遍采用达到相同血流动力学目标所需胶体与晶体量的比例(胶晶比),来比较体与胶体容量复苏的不同效果。根据传统医学教科书的观点，如果要达到相同的血流动力学，所需胶体液和晶体液的比例应该为1:3，70%以上的晶体液从血管内渗透到组织间隙，而近乎100%的胶体液存留在血管内。然而，最近比较胶体和晶体液体在危重患者复苏效果的研究，意外发现晶胶体比最低为1:1。该发现的可能解释：危重症患者(以及脓毒症患者)EGL存在由多种病理机制导致潜在的结构损伤，导致毛细血管通透性增加。因此，在针对危重症患者的临床实践中，为达到相同的血流动力学目标，胶体液的需要量往往比预期要高。

尽管一些临床试验显示晶体与胶体的扩容效果是相似的，但与晶体和合成胶体相比，另一些实验研究表明白蛋白和含白蛋白的溶液可能具有更有效的扩容效果。Bansch等研究者比较在脓毒症大鼠内皮通透性改变的模型中静脉应用5%白蛋白与乳酸林格氏液的复苏效果，以1～4.5的比例输注这两种类型的液体，他们发现在血流动力学和生化指标方面没有差异，提示与晶体相比，即使在渗透性增加的条件下，白蛋白的容量扩张效果没有降低。 利用一个离体灌注的鼠小肠模型，Wong等在比较3%白蛋白与3% 130/0.4羟乙基淀粉(HES)对肠道代谢功能和形态变化，血管、淋巴管与管腔室之间的液体交换，以及内皮和上皮细胞屏障渗透性的影响。与白蛋白溶液相比，他们发现用3% HES溶液灌注小肠可导致血管内液体丢失和肠腔内液体累积，提示淀粉对内皮和上皮屏障的损害危险比白蛋白大。值得注意的是，Wong等进一步发现HES联合白蛋白(1.5%白蛋白和1.5%HES)，可抵消HES治疗所观察到的有害作用。 最近，Nelson等  利用失血性休克的鼠模型，比较新鲜冰冻血浆(FFP)、白蛋白和乳酸林格氏液对血浆容量扩张和glycocalyx结构完整性的影响, 发现与HES相比，FFP和白蛋白具有更强的容量扩张效果， 而循环中glycocalyx成分的水平没有差异。根据目前微循环动力学的观点，在glycocalyx结构完整的健康受试者中，胶体液的扩容效果大于晶体液。随后，Jacob 等用实验证实了此假设，用不同的溶液进行术前等容血液稀释，观察对健康患者的血浆容量影响。正如预料，他们发现输注胶体液（白蛋白和淀粉）近乎100%，而输注的晶体液不足20%保留在血管内。

淀粉在过去的几年中， HES的使用(尤其在重症监护)，一直是研究者和临床医生们激烈争论的话题。在这些临床试验“严重脓毒症中容量替代和胰岛素治疗的效果”(Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis)， “晶体与羟乙基淀粉比较(Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch)”和“在北欧淀粉用于脓毒症/脓毒症休克(Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock )”中，已经关注到HES在危重症患者和严重脓毒症或脓毒症休克患者中的应用。这些大型的随机对照试验和随后的meta分析，明确报道HES的使用与死亡率增加和肾损伤有关。尽管美国FDA和欧洲药品管理局已经限制任何HES溶液用于危重疾病、肾功能衰竭或凝血障碍患者，但是在临床实践中仍广泛应用，它们在其他临床条件使用的安全性仍有待确定。基于新的推荐，一系列新的临床试验正在进行，以检测这些研究结果是否适用于不同的患者群体。最近，Opperer等等进行了一项回顾性关于择期全髋关节和膝关节置换术患者的大型队列研究，调查胶体应用(HES和白蛋白)和急性肾功能衰竭发生率、围手术期血栓栓塞以及心肺并发症发生的关系，他们发现并发症风险的增加与胶体(HES和白蛋白)使用有关。然而， Haase和 Perner对该研究结果的可靠性提出了质疑。的确，正如作者所提到的，由于回顾性的特点，这项研究可能存在一些混杂因素的偏倚，包括病人的分配、不同的基线特征以及严重程度的不同。Hand 等评估174例原位肝移植(OLT) 患者应用6% HES(130/0.4) 和肾损伤的关系，发现HES治疗的99例患者在OLT后7天急性肾损伤(AKI) 的发生率是白蛋白的三倍。相类似的，Kancir等进行一个随机双盲的安慰剂对照研究,  在纳入的40例前列腺癌根治术患者中评估6% HES(130/0.4) 和0.9% 氯化钠溶液的效果,，他们发现与0.9% 氯化钠溶液比较，HES的使用与出血高风险有关，但没有观察到肾毒性的证据。   最近一些研究旨在进一步评估在不同亚群的患者中， HES的应用对肾功能的可能影响。 在一项回顾性研究中，Leberle等评估创伤后患者输注不同容量的HES与AKI的发生率。，输注HES超过2000ml与低于2000ml，在第一个24h对AKI的发生没有差异，但是，两组中AKI的发生率似乎特别高（约为30%）。由于缺乏仅接受晶体液的对照组，本研究的结果需要谨慎解释。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者中，Kieninger 等观察了HES对AKI发生率的影响，尽管缺乏对照组，他们没有发现HES用量与AKI的发生率相关。 目前，Kammerer 等正在进行一项关于“在胆囊切除术患者中比较6%HES和5%白蛋白的容量补充效果”的临床试验，其结果值得等待。总体而言，大多数文献认为使用HES对肾功能和凝血功能产生不利影响，可能影响到长期预后。

        白蛋白继有关使用人工合成胶体的一些大型的临床试验结果后，备受关注的是，白蛋白和含白蛋白溶液在危重患者液体复苏中潜在的有益作用。在危重患者中合理使用白蛋白存在两个合理性：(1) 白蛋白是天然胶体,与晶体液相比，可以预见具有更有效的扩容效果。(2) 白蛋白是维持血浆COP的主要蛋白，还可以通过清除活性氧和氮物质，具有抗氧化和抗炎特性。此外，白蛋白具有重要的配体结合能力，结合多种内源性和外源性物质，可作为调节酸碱平衡的缓冲体系。因此，尽管一些研究者关注白蛋白与其他溶液对血流动力学和血浆扩容的影响，但另一些研究者则关注白蛋白补充的直接效果，其针对一个具体的血浆白蛋白浓度而非血流动力学参数。   目前有多种外源性白蛋白的配方，具有不同的浓度和含不同溶媒的电解质。近期有研究比较4%或20%白蛋白和0.9%氯化钠溶液对骨骼肌微循环的影响。与0.9%氯化钠溶液比较，两种浓度(4%和20%)的白蛋白均明显改善了微循环灌注，但两种浓蛋白之间无显著差异。考虑到白蛋白溶液对酸-碱平衡潜在的影响，在理论上其应用可能会影响PH值。最近，有研究比较在30例有低蛋白血症的危重患者中，快速输注20%人血白蛋白对酸碱状态和电解质的影响。快速输注20%白蛋白后，动脉内PaCO2、血乳酸、钠和钾的浓度没有变化，但血浆中氯离子浓度略有下降。由于白蛋白溶液中相对低的氯离子含量，导致血浆中离子差异降低和一个碱化效应然而，白蛋白溶度和酸的浓度（A TOT）的增加，导致一个酸化效应。由此，在观察到的整体效应是血浆中碳酸氢盐和碱过剩轻度的下降，血浆PH没有任何显著变化。最近，一些研究者开始关注不同胶体和晶体溶液静脉输注速度对血管内容量扩张的影响。Bark 等在脓毒症的实验模型中，发现缓慢速度输注胶体时，血浆容量扩张更大但这一结果在0.9%氯化钠中不成立。尽管机制还不十分清楚，但研究者在脓毒症豚鼠模型中比较缓慢输注和弹丸式输注白蛋白和右旋糖酐的效果，获取了相似的结果。总之，这些潜在的机制和临床相关性还需要进一步的研究。

       明胶明胶是最早用于人类液体复苏的人工合成胶体之一。明胶是胶原蛋白的降解产物，在ICU和手术室经常作为一个血浆扩容剂。一般来说，与其他合成胶体比较，明胶溶液对肾脏系统和凝血因子的损害是比较低的。然而，有关它们安全性证据的大随机对照试验是出人意外地缺乏。在最近的一个随机双盲对照研究中，对25例腹腔镜胆囊切除术的成年患者给予4%琥珀酰明胶或6% HES，发现他们扩容效应相似，但没有发现与临床相关的有害影响的任何证据。相类似的，在出血性休克大鼠模型中，给予3%高渗盐水、6% HES或4%琥珀酰明胶进行容量复苏，他们以相似的扩容效应恢复肠道微循环，但0.9%的氯化钠溶液则没有此效果， 尽管达到相似的血流动力学目标。 最后，尤其在毛细血管渗透性增加的患者，类似的结果已被观察到，即肺水肿和组织缺氧进展是液体超载的普遍结果。最近一个研究发现，在急性肺损伤的猪模型中，输注琥珀酰明胶或6% HES (130/0.42)进行容量复苏，能够降低的弥漫性的肺泡损伤。关于明胶对危重患者的潜在利弊，在未来几年里可能出现新的观点。目前进行的一个关于“针对严重脓毒症或脓毒症休克早期的容量复苏”的前瞻双盲随机对照试验(NCT02715466), 旨在观察明胶的有效性和安全性。

结论：
       液体治疗是危重症患者抢救中最常见最重要的干预措施，许多研究已经观察了不同类型的液体对血流动力学、容量扩张和器官功能障碍(如肾功能衰竭和凝血功能紊乱)的影响。总体而言，由于它们与AKI和凝血功能紊乱的进展有关，目前文献建议人工合成胶体应避免使用(HES) 或慎重使用(明胶)。尽管缺乏有效性的结论性数据, 除外创伤性脑损伤的患者，白蛋白溶液被认为存在潜在的有利作用(主要对脓毒症休克患者)。尽管最近的临床试验没有证实以前的研究结果，但是对于富含氯化物的晶体液如0.9%氯化钠，可能与更高的肾功能衰竭发病率有关，应避免使用。一个基于多糖-蛋白质复合物(glycocalyx)结构的新的跨半透膜流体微动力学方法，为评估治疗液体在体内分布的研究开辟了新的路径。如果glycocalyx结构完整，胶体主要存留在血管内，而晶体转移到组织间隙。然而，在内皮glycocalyx损伤和渗透性增加的情况下，胶体和晶体均会转移到组织间隙，导致两种类型液体的扩容效应降低。尽管这种方法目前是不可行的，但在理论上，全血是补充血容量的理想溶液。