肠外营养液分类与基本概念

2019-11-05 14:54


分类:
(1)肠外营养液可分为全合一以及二合一肠外营养液。
(2)肠外营养液组成成分见表1,不推荐其他药品加入肠外营养液中。
(3)工业化生产的多腔袋(multi-chamber bag,MCB)主要包含三腔袋和双腔袋。三腔袋属于全合一肠外营养液,双腔袋属于二合一肠外营养液。
(4)需肠外营养支持,并且肝功能、肾功能、脂肪代谢均正常的成人患者,推荐优先采用多腔袋。
概念:
全合一营养液又称“全营养混合液(total nutrient admixture,TNA)”,是指医师开具的肠外营养处方经药师审核后,在配液中心将处方中的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、电解质、微量元素、维生素等成分,由经过培训的药学专业技术人员按规定的操作规程混合于一个输液袋中。全合一营养液也包括工业化生产的三腔袋[13]。
二合一肠外营养液指在规定条件下,将除脂肪乳以外的肠外营养组分转移至一个输液袋内而配成的混合静脉注射溶液,包括工业化生产的双腔袋[13]。
三腔袋是指分别装入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖,隔成3个相对独立腔室的软袋,使用时可以通过挤压使3种液体快速混合成肠外营养混合液[13]。双腔袋指分别含有多种氨基酸电解质溶液和葡萄糖电解质溶液,隔成两个相对独立腔室的软袋,使用时可以通过挤压充分混合,为机体提供蛋白质及碳水化合物的肠外营养液[13]。
应避免多瓶串输及单瓶输注[14]。对于ICU患者,TNA与多瓶串输相比,可减少50%~60%感染率以及1%~13%导管相关性感染导致的病死率[15]。MCB用于成人[16-22]和儿童[23-24]患者安全有效。个体化肠外营养能更好地满足外科、ICU和极低体质量新生儿患者的需求[25-26],但成本相对也更高[22]。国外研究显示三腔袋比多瓶串输以及医院配制TNA的成本更低,且灭菌生产安全性更有保障[16,21]。因而推荐对于肝功能、肾功能、脂肪代谢均正常的患者,优先采用MCB。
2.肠外营养液的配制
2.1
配制环境
2.1.1
配制环境及洁净度要求
(1)肠外营养液应集中调配与供应。
(2)各功能室洁净度应满足配液需求并定期验证。
(3)肠外营养液的配制操作应在B级(ISO 5)环境中完成。
(4)推荐采用尘埃粒子计数器测定悬浮粒子。
《静脉用药集中调配质量管理规范》[27]要求,医疗机构应设置静脉用药调配中心对肠外营养液进行集中调配与供应,其总体设施和布局应满足配液洁净度需求,保持静脉用药调配室温度18~26 ℃,相对湿度35%~75%,保持一定量新风。
人工配制肠外营养液在美国药典(USP)中被定义为中等风险的操作,该操作应在C级(ISO 7)环境背景下的B级(ISO 5)层流洁净工作台中进行。
参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》[Good Manufacture Practice of Medical Products,GMP(2010版)]洁净度级别要求,各功能室的洁净级别要求为:一次更衣室、洗衣洁具间为D级(ISO 8);二次更衣室、配制间为C级(ISO 7);层流洁净工作台为B级(ISO 5),见表2。其他功能室应作为控制区域加强管理。
2.1.2
微生物限度
(1)推荐采用测定沉降菌监测微生物限度。
(2)在测定沉降菌基础上,有条件的可定期测定浮游菌。
(3)各功能室微生物限度应满足配液需求。
要求采用沉降法评定洁净室的洁净度(表3)。2.2
人员要求
(1)配制肠外营养液的操作人员必须掌握无菌操作技术,定期参加培训与考核。
(2)推荐根据实际条件利用培养基灌装测试对人员的无菌操作进行验证。
(3)参与配制肠外营养液的人员,健康状况应满足配制需求。
配液人员在上岗前应接受专业技术、岗位操作、卫生知识的学习培训[28],通过考核后方可上岗。定期组织科室内专业知识继续教育培训,每年至少对工作人员进行1次考核,内容包括相关法律法规、标准操作规程与管理制度、无菌操作技术、净化设备使用、相关专业理论知识等。USP第797章规定进行肠外营养液配制操作人员需通过培养基灌装测试验证其无菌操作,保证肠外营养液的配制安全[29]。配液人员每年至少进行1次健康检查。
2.3
配制方法
进行肠外营养液配制之前,肠外营养处方必须经药师审核, 推荐制定适合医疗机构的配制操作规范。
2.3.1
人工配制
(1)肠外营养液的配制顺序:
①将磷酸盐加入氨基酸或高浓度葡萄糖中。
②将其他电解质、微量元素加入葡萄糖液(或氨基酸)中,不能与磷酸盐加入到同一稀释液中。电解质注射液也可加入0.9%氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液中。
③用脂溶性维生素溶解水溶性维生素后加入脂肪乳剂中。如处方不含脂肪乳,可用5%葡萄糖溶解并稀释水溶性维生素。复合维生素制剂(同时包含脂溶性和水溶性维生素),可用5%葡萄糖或脂肪乳溶解并稀释(不同制剂的配制操作需参照说明书)。
④将氨基酸先加入一次性肠外营养输液袋(以下简称“三升袋”)内,后将葡萄糖、0.9%氯化钠、葡萄糖氯化钠等液体加入三升袋内混合。
⑤将含钙盐的溶液加入三升袋内混合。
⑥目视检查三升袋内有无浑浊、异物、变色以及沉淀生成。
⑦完成上述操作后,将脂肪乳剂加入三升袋中。
⑧应一次性不间断地完成配制操作,并不断轻摇三升袋,使其混合均匀。配制完毕后,尽可能排净袋中空气,悬挂以观察是否出现开裂、渗漏、沉淀、异物、变色等异常情况。
⑨推荐配制完成的营养液配方用标签表明,包括总容量、成分、建议输注时间和有效期等。
(2)配制过程中不得将电解质、微量元素直接加入脂肪乳剂内。磷制剂和钙制剂未经充分稀释不能直接混合。
(3) 丙氨酰谷氨酰胺注射液不得作为肠外营养液中唯一的氨基酸来源,应与复方氨基酸注射液合用。鱼油脂肪乳注射液不得作为肠外营养液中唯一的脂肪乳来源,应与脂肪乳注射液合用。如处方没有脂肪乳,为保证稳定性,不应加入脂溶性维生素。
(4)不推荐在肠外营养液中加入其组成成分之外的其他药品。
对于TNA而言,药师的职责包括正确地审核、调配、标识、配制、质量控制、贮藏、分发及监护[30]。TNA成分复杂,被认为是中等风险的无菌操作,通常采用重力法或自动化配制设备(ACD)进行配制。TNA的配制必须严格遵循无菌操作,以保证其理化稳定性及微生物检查符合标准。各医疗机构应制定适合自身条件的TNA配制规范。
为减少无机磷酸盐(如复合磷酸氢钾注射液)与钙盐(如葡萄糖酸钙和氯化钙)形成沉淀的可能,应在配制之初加入磷酸盐,最后在加入脂肪乳剂前加入钙盐[31]。磷制剂和钙制剂未经充分稀释不能直接混合。有条件的尽量选择有机磷酸盐制剂。
 脂肪乳具有遮蔽作用,因此应在加入脂肪乳之前对三升袋进行可见异物目视检查。阳离子容易影响脂肪乳的稳定性,应避免将电解质、微量元素直接加入脂肪乳剂中。将各组分液体加入至三升袋时,优先加入氨基酸。因为葡萄糖等酸性药品会降低pH值和脂肪乳滴的Zeta电位,从而破坏脂肪乳稳定性。氨基酸作为两性分子,具有缓冲作用,应先加入[32]。
TNA成分复杂,不推荐加入肠外营养液成分(见分类与基本概念部分)之外的任何药品,以免生成沉淀或破坏稳定性。
2.3.2
自动配液设备配制
(1)以重力法为基础,设定适合的ACD限量范围[33]。
(2)在装配和更换药品时推荐使用条码技术验证药品,且需独立的双人核对[33]。
(3)导管应标记并可追溯[33]。
(4)如果所需组分剂量小于ACD的精度、组分与ACD存在不相容(如胰岛素与导管)、组分与组分之间存在相互作用且无法间隔,以及ACD没有足够的接口,则这些组分不可通过ACD配制[33]。
(5)严格遵守ACD厂家的操作说明书[33]。
(6)医院信息系统应直接与ACD相连,不得人工转录医嘱;如无法直接相连,须使用固定格式的医嘱模板[34-35]。
ACD通常可按照设定的顺序,将各组分药液从不同的包装中定量抽取到一个输液袋,精确地完成肠外营养的自动化配制。根据美国肠外肠内营养协会(A.S.P.E.N.)2014年对会员的一项问卷调查,71%的参与者所在医院使用ACD[36]。
我国因缺乏大容量包装的肠外营养药品,以及配套导管收费比较高问题,导致ACD的应用受到限制。 虽然在20世纪90年代北京协和医院、北京医院等单位使用过当年进口的自动配制,但目前国内很少单位在实施新标准的ACD。
2.3.3
多腔袋的配制
(1)须严格遵照产品说明书进行包装拆除、溶液混合、储存、输注等操作。混合或添加药品时,需将袋子轻轻翻转3次,使溶液充分混合。
(2)如需添加其他药品,需确保其相容性和稳定性,不推荐在MCB中加入肠外营养液组成成分之外的其他药品。
(3)添加药品时,遵从无菌操作技术。有些MCB需将袋内液体混合均匀后再加入其他药品;而有些则需先将葡萄糖和氨基酸混合后添加其他药品,最后再与脂肪乳混合。
(4)添加少量药品可在病区完成,如添加大容量药品或同时添加多种药品时,应参照人工配制顺序,推荐在配液中心层流洁净工作台操作。可在袋外预混后通过一次性输液连接管加入MCB。若添加药品过多,MCB难以满足患者需求时,需考虑配制TNA(三升袋)。
(5)添加药品时将针头自加药口正中缓慢插入,尽可能减少对MCB加药口处的穿刺操作,以免漏液,配制好的MCB应在室温下24 h内完成输注。
(6)加药量需按各厂家说明书推荐加药剂量和浓度来操作。
工业化生产多腔袋是患者更加经济与安全的选择[21],市售标准配方的工业化预混式产品适用于病情平稳的患者[37],但MCB微量营养素不够全面、宏量营养素配比单一,使用时需要额外添加不同的营养组分以满足临床治疗需求。
TNA配制前需经药师审核;MCB的包装分为内袋和外袋,之间放置氧吸收剂,如发现外袋破损不得使用;内袋由可剥离封条分隔成独立的腔室,进行配制前应按说明书操作,通过挤压使封条打开,将袋子翻转3次使袋内液体充分混合。该操作必须在平整、洁净的平面上进行。
添加其他药品时不得超出肠外营养液组成成分(见分类与基本概念)范围。如果MCB的加药口在葡萄糖腔室内,可将药品加入葡萄糖腔室,也可在葡萄糖和氨基酸混合好后加入,最后同脂肪乳混合;对于不具备上述条件的MCB可以先将各容器内液体混合完全后再加入各类添加剂。每次加药后即刻翻转袋子3次避免组分局部高浓度持续时间过长。若添加药品过多容量过大,MCB难以满足患者需求时,需考虑配制TNA。
3.TNA的稳定性与相容性
3.1
TNA中脂肪乳的稳定性
(1)TNA中一价阳离子(Na+、K+)浓度应小于150 mmol/L;二价阳离子(Ca2+、Mg2+)浓度应小于10 mmol/L;未经稀释的浓电解质溶液不应与脂肪乳直接接触。
(2)推荐采用粒径大于5 μm的百分比(percent of fat>5 μm,PFAT5)作为TNA中脂肪乳稳定性指标;PFAT5应小于0.05%。
脂肪乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系。中国药典2015版(以下简称药典)规定静脉用乳剂90%的乳滴粒径应在1 μm以下,不得有大于5 μm的乳滴; USP第729章[38]规定:脂肪乳的平均粒径(mean droplet size,MDS)应小于0.5 μm,PFAT5应小于0.05%。PFAT5如大于0.4%则会导致脂肪乳分离或破乳,在TNA液面附近形成黄棕色油滴[31],输注可危及患者生命。
影响TNA中脂肪乳稳定性的主要因素是阳离子,因此药师在审核处方时要格外注意阳离子浓度,有关阳离子浓度的研究受厂家不同、检测方法不同的限制,长久以来没有统一的结论。通常认为:一价阳离子应小于150 mmol/L,二价阳离子应小于10 mmol/L[39-40]。
对于脂肪乳的稳定性,未来尚需更多研究。目前认为相对于目视检查、MDS、Zeta电位等指标,PFAT5可有效用于脂肪乳稳定性测定。当TNA中一价阳离子为305 mmol/L,并且二价阳离子为15.8 mmol/L时,4 ℃放置第5天出现分层,而其MDS均小于0.5 μm[41];另有研究当PFAT5普遍高于0.05%时MDS仍小于0.5 μm[42],可见MDS与脂肪乳稳定性缺乏相关性证据[43]。通常脂肪乳的Zeta电位介于-50~-30 mV[44]。有研究表明TNA分层后其Zeta电位竟与未配制的脂肪乳注射液相近,因而测定Zeta电位也无法有效评估TNA稳定性[43]。也有研究使用临界聚集数(CAN)预测阳离子对脂肪乳稳定性的影响[45],其优点是综合一价、二价、三价阳离子对脂肪乳的影响,缺点是无法预测除阳离子之外的影响因素[46-47]。早期研究认为CAN>130 mmol/L即会导致TNA失稳定[47],而近期研究表明CAN高达2 947 mmol/L的TNA仍然是稳定的[48],所以至今TNA的CAN值尚未统一。
稳定的脂肪乳注射液pH值介于6~9,葡萄糖注射液(pH 3.2~6.5)会影响稳定[49]。pH低于5.0时,脂肪乳不稳定[50]。氨基酸注射液可缓冲TNA的pH[51]。TNA中加入多种微量元素一般不会导致脂肪乳稳定性发生变化[52]。有研究显示TNA在4 ℃保存14 d后,再于22~25 ℃保存4 d,其脂肪乳稳定[53];使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(ethylene-vinyl acetate,EVA)材质的输液袋4 ℃储存1个月仍稳定[52]。也有类似研究表明,TNA冷藏储存28 d后,再于室温储存2 d,其脂肪乳亦稳定[54]。
3.2
TNA中氨基酸的稳定性
(1)通常认为氨基酸在TNA中自身稳定,且有助于维持TNA的稳定。
(2)精氨酸与蛋氨酸的稳定性受温度与光照影响比较明显。
氨基酸是TNA中不可缺少的一部分,有研究表明氨基酸浓度为2.5%~8.5%[42] 、1.94%~4.1%[55]时可维持TNA中的脂肪乳的稳定。不同类型的氨基酸注射液对TNA稳定性的影响没有显著差别[56]。各类氨基酸自身在TNA中比较稳定,17种氨基酸配制后的浓度和在4 ℃或室温保存24 h后的浓度没有差异[57],TNA中的各种氨基酸在冷藏以及避光的条件下储存30 d浓度不发生变化,只有精氨酸与蛋氨酸在室温以及光照的条件下浓度有所降低[58],TNA中氨基酸总体趋于稳定。
3.3
TNA中维生素的稳定性
(1)TNA中添加了维生素后,应在24 h内输注完毕。
(2)如24 h内不能完成输注,则维生素应在输注前再行添加。
(3)含维生素的TNA应避免阳光直射。
(4)需按药品说明书要求储存及添加维生素制剂。 
TNA中的维生素B1在荧光灯或间接阳光照射的情况下,室温放置8 h内稳定;如阳光直射则丢失约26%[59],其在酸性环境中稳定,氨基酸注射液中的重亚硫酸盐可破坏维生素B1的稳定性[60]。当重亚硫酸盐存在时,25 ℃放置12 h维生素B1丢失约25%,24 h丢失约50%[61]。
TNA中的维生素B6在荧光灯或间接阳光照射的情况下,室温放置8 h内稳定;如阳光直射则丢失约86%[59]。24 h内聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)材质对维生素B6吸收不明显[62]。叶酸与烟酰胺在荧光灯间接照射以及阳光直射时,室温放置8 h内稳定[59]。重亚硫酸盐对叶酸、维生素B2和维生素C没有影响[63],但pH<5会导致叶酸丢失[64]。阳光直射24 h后TNA中的维生素C丢失43%~51%[65]。维生素B1、B2、B6和烟酰胺在TNA中48 h稳定,且未受到电解质与微量元素的影响[66]。维生素B1、B2和B6,在 4 ℃和25 ℃储存72 h内稳定,且避光无关;维生素C在 4 ℃储存72 h稳定,但在25 ℃无论是否避光均丢失12%~14%[67]。此外,维生素C氧化后降解产物为草酸,而草酸会与钙形成草酸钙沉淀[68]。
维生素A易受重亚硫酸盐影响,当后者浓度为3 mEq/L时,维生素A丢失约50%[63]。阳光直射3 h维生素A丢失约50%,与是否存在脂肪乳差异不明显;但维生素E仍稳定[69]。TNA中的维生素E常温下24 h稳定[70]。有报道因PVC材质的输液袋对维生素A吸附,从而进一步导致患者罹患夜盲症的病例[71]。
综上,推荐加入维生素的肠外营养液应于24 h内输注,如配制当日不输注,则在输注前添加。
3.4
TNA中微量元素的稳定性
(1)TNA中添加微量元素后,应在24 h内输注。
(2)如配制24 h内不输注,则微量元素应在输注前再行添加。
(3)需按药品说明书要求储存及添加微量元素。 
研究表明TNA中的硒在常温下24 h稳定[72],冷藏下10周稳定[70]。TNA在4 ℃储存6个月,其铜、锌浓度未发生变化[73]。也有研究显示TNA在20 ℃储存36 h后,锌丢失约13%、铜丢失约9%、锰丢失约7%,而硒则没有丢失[74]。鉴于目前的研究,可以表明硒在TNA中稳定。
3.5
磷酸钙沉淀
(1)推荐优先使用甘油磷酸钠和葡萄糖酸钙作为磷与钙的来源。
(2)如使用无机磷酸盐(如复合磷酸氢钾注射液),推荐使用钙磷相容曲线判断是否可能生成沉淀。
(3)计算钙盐和无机磷酸盐的浓度应按照两者混合时浓度计算而不能按照最终浓度计算。
(4)如需使用无机磷酸盐,但无法保证钙磷相容性时(没有相关的钙磷相容性曲线或其他证据),建议单独输注磷酸盐。
 1994年美国食品药品监督管理局(FDA)就TNA的磷酸钙沉淀致死事件发布警告[10]。研究发现,当TNA中出现大于5~7 μm的沉淀时,由肺毛细血管栓塞引起呼吸衰竭[75]会危及患者生命[31]。输注了含磷酸钙沉淀TNA的猪4 h内死亡,该实验钙最终浓度为5 mmol/L,无机磷酸盐为15 mmol/L;而两者混合时的浓度则分别为7.65和23 mmol/L[8]。因此,计算钙盐和无机磷酸盐的浓度应按照两者混合时的浓度进行。
磷酸钙沉淀与两者浓度、溶液pH、氨基酸中的磷酸盐含量、氨基酸浓度、钙和磷添加剂的形式、混合顺序、温度、配液者的操作等多种因素相关,应严格遵循TNA配制顺序。此外氯化钙比葡萄糖酸钙更容易形成磷酸钙沉淀,因此推荐优先使用葡萄糖酸钙[9]。国内市售的磷酸盐制剂有两种:复合磷酸氢钾注射液和甘油磷酸钠注射液,前者为无机磷酸盐,后者为有机磷酸盐。由于有机磷酸盐不会解离出磷酸根,因此不会产生磷酸钙沉淀[76]。TNA中甘油磷酸钠以及钙浓度分别为11.34和4.91 mmol/L[77]、11和23.25 mmol/L[78]、50和25 mmol/L[79],不同环境放置数日均未出现显微镜下沉淀。因此推荐选择甘油磷酸钠作为磷酸盐来源,如需使用无机磷酸盐,又无法保证钙磷相容性(没有相关的钙磷相容性曲线或其他证据)时,建议单独输注磷酸盐。
 
推荐使用钙磷相容性曲线对两者的浓度进行审核,氨基酸能与钙、磷形成可溶性复合物,减少游离的钙、磷离子,一定浓度的氨基酸具有减少磷酸钙沉淀的作用,该曲线与氨基酸注射液的品种和浓度有很大关系[80-81]。但也有研究指出钙磷乘积高达574 mmol2/L2的TNA在21 ℃放置24 h,未检测到大于1 μm的微粒[48]。此外,由于儿科TNA中钙盐和无机磷酸盐的浓度高于成人处方,加之儿科患者毛细血管直径更细,药师对此类处方更应关注。
3.6
其他沉淀
(1)不推荐在TNA中额外补充维生素C注射液,以免生成草酸钙沉淀。
(2)使用碳酸氢盐时需警惕碳酸钙沉淀的生成。
 
维生素C的化学性质不稳定,易降解为草酸,并与钙离子形成草酸钙沉淀,配制时维生素C不可与钙盐直接接触。不推荐将额外(多种维生素制剂之外)的维生素C注射液加入TNA中,如需要应使用其他途径补充[31]。此外当使用碳酸氢盐制剂时不可与钙盐直接接触,且应警惕碳酸钙沉淀生成[31]。
 
4.TNA应用注意事项
4.1
避光输注的要求
(1)不推荐在TNA输注过程中使用避光输液袋和装置。
(2)应避免阳光对肠外营养液的直接照射。
研究显示通过玻璃射入室内的阳光不会影响TNA中脂肪乳剂的稳定性[82]。一项RCT研究显示极低体质量新生儿是否避光输注TNA,在肺支气管发育不良或死亡率上没有显著差异[83]。也有其他研究得出相似的结论,新生儿是否避光输注TNA,其临床表现没有显著差异[84]。虽然体外的维生素研究提示有光照影响[59,65,67,69](详见维生素稳定性部分),但临床研究未见显著差别。考虑到临床采取避光措施不易操作,同时药典指出:避光系指避免阳光直射[85],且TNA输注时间通常在24 h内。因此,不推荐TNA在临床输注过程中使用避光输液袋,建议避免阳光直射。
4.2
普通胰岛素
(1)不推荐血糖正常患者因输注TNA而常规补充胰岛素。
(2)不推荐在TNA中加入胰岛素,推荐使用胰岛素泵单独输注。
(3)如需在TNA中加入胰岛素,以1 g葡萄糖:0.1 U胰岛素的起始比例加入。
(4)推荐使用非PVC材质(如乙烯-醋酸乙烯共聚物)的三升袋。
住院患者营养支持血糖控制目标为7.8~10 mmol/L[86],因此血糖正常患者不需常规补充胰岛素。胰岛素可被玻璃、PVC和滤器吸附[87],玻璃和塑料材质的输液容器对胰岛素的吸附具有饱和性,模拟自然滴注接近尾声时,吸附于容器内壁的胰岛素游离而导致浓度突然增大,约为初始浓度的6.5倍[88]。 
 
胰岛素加入TNA不利于血糖控制,研究表明TNA中添加胰岛素与单独输注胰岛素或使用长效胰岛素相比更易引起低血糖事件(P<0.001)[89]。通过皮下途径补充胰岛素时,当TNA停止输注后,容易导致低血糖;另一方面,如果TNA含有较高浓度胰岛素,结束输注时还会造成高血糖[90]。因此,建议单独静脉泵入胰岛素控制血糖。
 
如需在TNA中加入胰岛素,可按照1 g葡萄糖加0.1 U胰岛素的起始比例加入肠外营养液中并混合均匀[89]。此外,只有静脉用胰岛素注射液才能加入肠外营养液中,而禁止加入预混胰岛素与长效胰岛素。
 
PVC材质输液袋除了对胰岛素等药物吸附外,还会析出邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯[bis(2-ethylhexyl) phthalate,DEHP][91],推荐使用EVA材质的输液袋。
4.3
终端滤器
(1)推荐不含脂肪乳的TNA使用0.2 μm终端滤器。
(2)推荐含脂肪乳的TNA使用1.2~5 μm终端滤器。
如果不溶性微粒大于5~20 μm会堵塞肺毛细血管,导致肺栓塞[75]。目视仅能识别直径大于50 μm的微粒。加入脂肪乳后,因遮蔽作用无法观察到沉淀。因而,推荐输注不含脂肪乳的TNA使用0.2 μm终端滤器;含脂肪乳的TNA使用1.2~5 μm终端滤器[27]。国内含脂肪乳的TNA使用1.2 μm孔径的终端滤器。
 
北京协和医院基本外科蒋朱明等[92]在1985年《中华外科杂志》发表的“终端过滤器用于长时间胃肠外营养的价值”一文中就指出终端滤器是为了除去细菌和不溶性微粒。  
 
另外,终端滤器还可用于仿制药和原研药的一致性评价。通过收集肠外营养液中的微粒,经扫描电镜可半定量微粒数,比较不同配制条件和不同药品的微粒数量。
4.4
渗透压摩尔浓度
(1)推荐渗透压摩尔浓度≤900 mOsm/L的TNA可通过外周静脉输注。
(2)推荐使用冰点渗透压仪测定TNA的渗透压摩尔浓度,或使用下列公式估算:[葡萄糖(g)×5+氨基酸(g)×10+20%脂肪乳(g)×(1.3~1.5)+电解质(mmol)]/总体积(L)。
人体血液的渗透压摩尔浓度为285~310 mOsm/kg,当输液的渗透压摩尔浓度偏低时,水分子进入红细胞内,严重时导致细胞膜破裂发生溶血,造成肾功能损伤;若输液的渗透压摩尔浓度偏高,细胞内失去水分子发生细胞皱缩,外周输注时最常见的并发症是血栓性静脉炎,主要与TNA渗透压摩尔浓度过高和输注速度过快相关。因而推荐渗透压摩尔浓度≤900 mOsm/L的TNA可通过外周静脉输注[49],而>900 mOsm/L则应通过中心静脉输注。有研究表明外周输注速度<100 mOsm/h时,可有效改善外周静脉耐受度[92]。
人体血液的渗透压摩尔浓度为285~310 mOsm/kg,当输液的渗透压摩尔浓度偏低时,水分子进入红细胞内,严重时导致细胞膜破裂发生溶血,造成肾功能损伤;若输液的渗透压摩尔浓度偏高,细胞内失去水分子发生细胞皱缩,外周输注时最常见的并发症是血栓性静脉炎,主要与TNA渗透压摩尔浓度过高和输注速度过快相关。因而推荐渗透压摩尔浓度≤900 mOsm/L的TNA可通过外周静脉输注[49],而>900 mOsm/L则应通过中心静脉输注。有研究表明外周输注速度<100 mOsm/h时,可有效改善外周静脉耐受度[92]。
 
TNA的渗透压摩尔浓度可使用冰点渗透压仪测定(药典通则0632),也可通过计算得出。计算方式为:将TNA处方中所有毫渗克分子累加,再除以总体积。由于TNA中含有多种组分,也可使用简便公式估算TNA渗透压摩尔浓度。即[葡萄糖(g)×5+氨基酸(g) ×10+20%脂肪乳(g)×(1.3~1.5) +电解质(mmol)]/总体积(L)[93]。虽然简便估算存在一定差异,但几乎不会影响静脉途径选择的判断。此外,如TNA由无菌注射用水等低渗溶液配制而成,则应警惕低渗情况。
 
TNA的渗透压摩尔浓度可使用冰点渗透压仪测定(药典通则0632),也可通过计算得出。计算方式为:将TNA处方中所有毫渗克分子累加,再除以总体积。由于TNA中含有多种组分,也可使用简便公式估算TNA渗透压摩尔浓度。即[葡萄糖(g)×5+氨基酸(g) ×10+20%脂肪乳(g)×(1.3~1.5) +电解质(mmol)]/总体积(L)[93]。虽然简便估算存在一定差异,但几乎不会影响静脉途径选择的判断。此外,如TNA由无菌注射用水等低渗溶液配制而成,则应警惕低渗情况。
4.5
TNA的保存时间
(1)添加了维生素与微量元素的TNA应在24 h内输注完毕。
(2)不含维生素与微量元素的TNA在室温下可保存30 h,2~8 ℃下可保存7 d。
影响TNA保存期限的两个重要因素是肠外营养液的化学稳定性以及无菌状态。化学稳定性通常要求药品的含量与标示量差异在≤10%的范围内[94]。尽管实践中很少有针对肠外营养液进行的特异的无菌测试,但通常可以参考USP相关推荐,即:室温下≤30 h,2~8 ℃下≤7 d。使用前应再次对TNA进行目视检查。
5.其他异物污染
(1)推荐制定质量控制和质量保证相关制度流程。
(2)推荐选择塑料安瓿包装的肠外营养制剂以减少铝污染。
(3)推荐选择EVA材质的输液袋,避免PVC材质析出DEHP。
(4)推荐选择易折安瓿和侧孔针头以减少玻璃碎屑和胶塞落屑。
TNA配制过程中产生的污染主要来源有:环境中尘埃、纤维、浮游菌与热原;操作过程中产生的玻璃屑、橡胶微粒、消毒剂残留;配制用输液器具带入的颗粒;药物配制过程中产生的不溶性微粒与大直径脂肪微粒等。
 
肠外营养液的铝污染主要来源于玻璃安瓿包装,在高温灭菌时铝从玻璃中析出,并且通常TNA中的铝含量高于25 μg/L[95-96],配制操作、容器和给药装置会使铝浓度升高40%[97],长期铝暴露可导致人体脏器官受损。FDA制定铝限量标准为每日5 μg/kg,A.S.P.E.N认为每日摄入15~30 μg/kg是不安全的,当超过60 μg/kg则具有毒性[98]。一项长达15年随访的研究表明,新生儿输注铝污染的TNA,在青春期时其腰椎和髋部骨量减少,并存在骨质疏松和骨折的潜在风险[99]。葡萄糖酸钙使用聚乙烯包装与玻璃安瓿包装相比铝浓度减少96%[96]。因此,推荐使用聚乙烯包装的肠外营养制剂以减少铝污染。
 
DEHP也会污染TNA。研究发现PVC材质输液袋会析出增塑剂DEHP到TNA中,并且在输注的患者血液中检测到了DEHP[100]。
 此外,尽量选取易折断安瓿可以避免因砂轮划痕产生的玻璃微粒;选用侧孔针头,采取45°的穿刺角度可以有效减少胶塞穿刺产生的微粒;避免一次性注射器多次使用或多次穿刺。
 
6.质量控制与质量保证
6.1
质量控制
(1)推荐开展对TNA成品的质量检测工作。
(2)推荐至少进行TNA成品检查与目视检查。
(3)推荐对于发生不良反应或出现不耐受等情况的TNA,进行相关的质量检测。
 
应结合各医疗机构情况开展对TNA配制后的成品质量检测工作。USP第797章中要求对配制后的TNA进行常规目视检查,确保稳定均匀、剂量准确;开展相关的质量检测有助于持续提高TNA质量安全,对于患者输注后发生不良反应以及不耐受的TNA应进行相关的质量检测。
 
成品检查:按照标签信息核对药品名称、规格、剂量,确认TNA颜色均一、无可视颗粒,乳剂无破乳分层现象,确认TNA密封无漏液。
 
目视检查:参照可见异物检查法(药典通则0904),在规定条件下目视可以观测到直径大于50 μm不溶性微粒[85]。TNA在加入脂肪乳前,需进行目视检查,不得有可见异物,观察时间应长于20 s。
 
粒径分布:光散射法测定粒径分布(药典通则0982),测定前应使TNA分散体系成稳定状态,保证供试品能够均匀稳定地通过检测窗口,药典注射用乳剂质量要求为1 μm以下的粒子数不得少于总粒子数的90%,不得有大于5 μm的粒子[85]。
 
不溶性微粒:参照不溶性微粒检查法(药典通则0903),包括光阻法和显微计数法。光阻法测定结果通常100 ml以上的注射液,每1毫升中含10 μm及10 μm以上的微粒数不得超过25粒,含25 μm及以上的微粒数不得超过2粒[85]。
 
无菌检查:检查全过程严格执行无菌操作,选取硫乙醇酸盐流体与胰酪大豆胨液体作为培养基,取样量为单批次的2%或10个(取较少的),单一样本接入培养基的最少量为10%但不少于20 ml(药典通则1101)[85]。
 
热原检查:本法系将一定剂量的供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间内,观察家兔体温升髙的情况,以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定(药典通则1142)[85]。
 
细菌内毒素检查:利用鲎试剂来监测或量化革兰阴性菌产生的细菌内毒素(药典 通则1143)[85]。
 
重力分析法:ACD通常采用基于重量的方法混合肠外营养制剂。ACD在TNA混合后,会对组分或最终混合物称重以判断是否超出限度。因此,对于使用自动配制设备的情况或安全范围较窄的药物(如氯化钾和磷酸盐等),推荐使用重力法进行质量控制[101],保证加药过程正确无误。

6.2
质量保证
(1)推荐制定有效的TNA处方审核、配制、无菌操作、成品检查、配制环境监测等制度和流程,并严格遵照。
(2)推荐定期对操作人员进行培训、继续教育与考核,确保操作人员能够胜任TNA配制的相关工作。
(3)推荐开展用药监护、用药教育、不良反应报告等临床药学实践工作。(4)推荐运用质量管理方法对TNA配制工作进行持续改进。
 
质量保证指为满足质量要求,而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动。与质量控制不同的是,质量保证主要依靠制度与流程确保TNA配制得以正常运行,而质量控制则是通过检测手段证实TNA成品符合要求。因此,推荐制定有效的质量保证流程,严格遵照执行并持续改进。

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